Химическая структура

Тадалафил - селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5). Кристаллическое твердое вещество. Практически нерастворим в воде, очень мало растворим в этаноле. Молекулярная масса 389.404 г/моль, химическое название (6R,12aR)-6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-2-метил-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метилпиразино[1',2':1,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион (в виде гидрохлорида), формула C22H19N3O4.

Историческая справка

Во время изобретения Сиалиса случались смешные истории. Также, как и при создании Виагры, данная история началась с исследований. В 1993 году фармацевтическая корпорация Icos (торговое имя ICOS) приняла решение начать изучать ингибиторы фосфодиестеразы 5-го типа (PDE-5), точнее – IC351. В настоящее время на основе ингибиторов PDE-5 производятся почти все самые действенные препараты для лечения и профилактики нарушения эректильной функции у мужчин. Ранее все было совсем иначе, стоит вспомнить только тот факт, что первое лекарство на основе ингибитора PDE-5 изобрели только благодаря счастливой случайности.

Так или иначе, но составной ингибитор IC351 ученые Iсos не тестировали на предмет его возможного влияния на потенцию человека. Несмотря на то, что Icos начала работать еще в 1990 году, первый патент на ингибитор IC351 она получила еще в 1994 году, до сих пор не понятно, получили ли они свой патент раньше патента Pfizer на Viagra.

В любом случае, в 1995 году корпорация Icos начала проведение первого этапа клинических исследований препарата. Спустя два года приступили ко второму этапу, когда препарат применяли на пациентах с различными нарушениями половой функции. Данные исследования проводили на протяжении двух лет, а в 1998 году для того, чтобы создать Тадалафил корпорация Icos объединилась с компанией Eli Lilly. В конце концов, в результате их совместной деятельности, спустя два года Lilly Icos заявила на 97-м съезде Американской Урологической Ассоциации во Флориде о том, что препарат Сиалис с действующим веществом Тадалафил сохраняет эффективность 36 часов.

В случае сравнения эффективности Тадалафила (Сиалис) и Силденафила (Виагра), можно быстро прийти к выводу о том, что Тадалафил интереснее. Эффект от приема Сиалиса наступает быстрее, чем от приема Виагры - 15 минут и полчаса, помимо этого у него намного больше срок действия - 36 часов и 6. Несмотря на это, период приема у обоих препаратов идентичен – один раз в сутки, это дает возможность мужчинам, принимающим Сиалис практически не беспокоиться о необходимости принимать лекарство, а это в любом случае оказывает положительный эффект на психологическое состояние пациентов.

При выборе стимуляторов потенции мужчины чаще всего обращают внимание на несколько факторов. Играет роль не плохая совместимость Сиалиса, возможность применять его с алкоголем, отсутствие серьезных побочных эффектов.

Фармакологическое действие (по данным производителя)

Эрекция при сексуальной стимуляции вызвана повышением притока крови к тканям полового члена вследствие расслабления гладких мышц артерий и кавернозных тел. Этот процесс сопровождается высвобождением оксида азота из нервных окончаний и эндотелиальных клеток пещеристых тел. Оксид азота оказывает стимулирующий эффект на синтез цГМФ в гладкомышечных клетках. Накопление цГМФ ведет к мышечной релаксации и увеличению притока крови к кавернозным телам. Ингибирование ФДЭ5 тадалафилом сопровождается увеличением количества цГМФ и усилением эректильной функции. В связи с тем, что для начала процесса локального высвобождения оксида азота необходима сексуальная стимуляция, ингибирование ФДЭ5 тадалафилом без стимуляции не имеет эффекта.

Исследования in vitro показали, что тадалафил - селективный ингибитор ФДЭ5. ФДЭ5 обнаружена в гладких мышцах кавернозных тел, в гладких мышцах сосудов и внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких, мозжечке и поджелудочной железе.

В исследованиях in vitro также было выяснено, что действие тадалафила на ФДЭ5 сильнее, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил в 10000 раз мощнее ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ1, ФДЭ2, ФДЭ4 и ФДЭ7, которые находятся в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Активность тадалафила в отношении ФДЭ5 больше чем в 10000 раз превосходит таковую в отношении ФДЭ3 — фермента, который находится в сердце и кровеносных сосудах. Помимо этого, тадалафил в 700 раз активнее ФДЭ5, чем в отношении ФДЭ6, которая обнаружена в сетчатке и несет ответственность за восприятие цвета. Тадалафил в 9000 раз мощнее ФДЭ5, чем ФДЭ8, ФДЭ9 и ФДЭ10 и в 14 раз сильнее ФДЭ5, чем ФДЭ11A1 - фермента, который найден в скелетных мышцах. Тадалафил ингибирует активность человеческой рекомбинантной ФДЭ11A1 при концентрациях в пределах терапевтического диапазона. Физиологическая роль и клиническая значимость ингибирования ФДЭ11 у человека не определены.

Свойства тадалафила

Оценку эффективности и безопасности тадалафила проводили в 22 клинических испытаниях, длительностью до 24 нед, количество участников превышало 4000 пациентов.

Дизайн исследования. Основные параметры эффективности и безопасности тадалафила изучали на пациентах с эректильной дисфункцией в 7 случайных, мультицентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых, с параллельными группами исследованиях длительностью 12 недель. Два из них провели в США, 5 – в центрах за пределами США. Дополнительные исследования по эффективности и безопасности тадалафила проводились у больных сахарным диабетом и у пациентов, у которых эректильная дисфункция развилась после билатеральной радикальной простатэктомии.

В данных 7 испытаниях тадалафил назначали лишь в случае необходимости, в дозах от 2,5 до 20 мг вплоть до приема 1 раз в день. Пациенты освобождались от выбора временного интервала между приемом назначенной дозы и временем сексуального контакта. Не было установлено ограничения в приеме пищи и алкоголя. Эффективность оценивали по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) а также ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка процента пенетрации – SEP2 и успешных половых актов – SEP3).

Результаты исследования

Общая популяция пациентов с эректильной дисфункцией

В 7 исследований включили больше 1500 мужчин в возрасте 21–87 лет (средний возраст 59 лет), среди которых были лица разных рас и этнических принадлежностей. У пациентов присутствовали нарушения эрекции различной степени сложности, этиологии (органической, психогенной, смешанной) а также самые разные сопутствующие заболевания, в том числе диабет, артериальную гипертензия и другие сердечно-сосудистые заболевания. У большинства (больше90%) пациентов наблюдались нарушения эрекции более 1 года.

Во всех 7 испытаниях в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией было заметно клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции у мужчин, которые принимали тадалафил в дозах 5, 10 или 20 мг, если проводить сравнение с плацебо; эффект от лечения не снижался со временем.

Эффективность у пациентов с сахарным диабетом

Пациенты с сахарным диабетом были включены во все 7 основных исследований общей популяции больных (N=235) и 1 специальное исследование эффективности тадалафила у больных сахарным диабетом типа 1 и типа 2, у которых наблюдалась эректильная дисфункция (N=216). В этом случайном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании тадалафил показал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции.

Эффективность у пациентов после радикальной простатэктомии

Эффективность тадалафила (20 мг) была продемонстрирована в 1 случайном плацебо-контролируемом двойном слепом, с параллельными группами, проспективном испытании у пациентов с радикальной простатэктомией (N=303).

Исследования, посвященные определению оптимального применения тадалафила

Проводились также исследования, задачей которых было определить рекомедуемый прием тадалафила при лечении эректильной дисфункции. В 1 из этих исследований был установлен процент пациентов, которые говорили об успешной эрекции на протяжении 30 мин после приема. В этом случайном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании 223 пациента были распределены случайным образом: часть пациентов получали плацебо, часть – тадалафил в дозе 10 мг и часть – тадалафил в дозе 20 мг. С помощью секундомера, пациенты регистрировали момент времени после приема ЛС, в который наблюдалась успешная эрекция. Было выяснено, что успешная эрекция на протяжении 30 мин после приема наблюдалась при приеме плацебо у 35% (26/74), 10 мг ЛС – у 38% (2874), 20 мг ЛС – у 52% (39/75).

Два других случайных исследования провели для выявления эффективности тадалафила в определенные временные интервалы; оценка проводилась через 24 и 36 ч после приема. Результаты зафиксировали разницу между группами, получавшими плацебо или тадалафил (10 или 20 мг).

В первом исследовании (N=483) при оценке через 24 ч (22–26 ч) по крайней мере об 1 успешном половом контакте сообщили 53 из 144 (37%) пациентов в группе плацебо и 84 из 138 (61%) в группе, получавшей 20 мг тадалафила. При 36-часовой оценке (33–39 ч) тот же результат наблюдался у 49 из 133 (37%) в группе плацебо и у 88 из 137 (64%) при приеме 20 мг тадалафила.

Похожие результаты получили и во втором исследовании (N=483), когда пациенты принимали плацебо или тадалафил в дозе 10 или 20 мг.

Применение тадалафила

Прием (для мужчин):

Внутрь, время приема пищи не играет роли, начальная доза - 20 мг. Пациенты могут пробовать осуществить половой акт на протяжении 36 ч после приема для установления оптимального времени ответа на прием препарата. Не рекомендуют принимать препарат больше 1 раза в сутки. У мужчин в пожилом возрасте (65 лет и старше) корректировать дозу нет необходимости. Почечная недостаточность. У пациентов с незначительным нарушением функции почек корректировать дозу также нет необходимости. При умеренной почечной недостаточности (Cl креатинина 31–50 мл/мин) начальная рекомендуемая доза - не больше 5 мг в день, максимальная доза – не больше 10 мг каждые 48 ч. При тяжелой почечной недостаточности у пациентов на гемодиализе максимальная рекомендуемая доза не должны превышать 5 мг в день. Нарушение функции печени. При печеночной недостаточности слабой и средней степени выраженности максимальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При тяжелой печеночной недостаточности применять данный препарат не советуют, в связи с тем, что нет данных контролируемых клинических исследований по безопасности применения (см. «Фармакология», Снижение функции печени). Сопутствующая терапия: у пациентов, которые принимают сильные ингибиторы CYP3A4 (к примеру, кетоконазол, ритонавир и др.) максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг, но не чаще, чем 1 раз в 72 ч. Параллельное лечение нитратами или какими-либо альфа-адреноблокаторами (кроме 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки) строго не рекомендуют.

Прием (для женщин):

Не применяется.

Побочные эффекты тадалафила

За время проведения клинических испытаний во всем мире тадалафил использовали больше 5700 мужчин в возрасте 19–87 лет (средний возраст составлял 59 лет), свыше 1000 пациентов – на протяжении 1 года и больше, свыше 1300 пациентов – в течение 6 мес и больше. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях Фазы 3 доля пациентов, которая получала 10 или 20 мг тадалафила и остановила лечение из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,1% в сравнении с 1,4% для плацебо. Представлены побочные эффекты, они наблюдались у пациентов, которые получали тадалафил в рекомендуемых дозах (10 или 20 мг), при проведении 8 основных плацебо-контролируемых клинических испытаний Фазы 3, в том числе исследование у больных сахарным диабетом (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и имеющие большую встречаемость таковых в группе плацебо).

Побочные явления, которые имели место в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. В клинических испытаниях тадалафила боль в спине или миалгия, в основном, проявлялись через 12–24 ч после приема и обычно исчезали на протяжении 48 ч. Боль в спине/миалгия, которые связывали с приемом тадалафила, характеризовались как диффузные двухсторонние боли внизу поясницы, ягодичные, бедренные или как тораколюмбарный мышечный дискомфорт и обострение в лежачем положении. Чаще всего боль была не сильной, или средней степени выраженности, прекращалась без медикаментозного лечения, выраженная боль в спине наблюдалась редко (больше 5% всех сообщений). В случае необходимости лечения эффективными были парацетамол или НПВС, но редко все же применяли кодеин. Где-то 0,5% всех пациентов, которые принимали тадалафил, остановили лечение из-за боли в спине/миалгии. Диагностическое исследование, включая оценку воспаления, мышечной травмы или поражения почек, не выявило значимых медицинских данных, которые бы находились в основе патологии. Во время всех исследований с любыми дозами тадалафила сообщения об изменении цветового зрения встречались не часто (меньше 0,1% пациентов). Дополнительно отмечали эффекты, регистрировавшиеся менее часто (больше 2%), чем в контролируемых клинических испытаниях. Связь этих эффектов с приемом тадалафила установлена не была. Организм в целом: астения, отек лица, утомляемость, боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, боль в груди, гипотензия, гипертензия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, сердцебиение, синкопальные состояния, тахикардия. Со стороны органов ЖКТ: изменение функциональных печеночных проб, диарея, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, жидкий стул, тошнота, боль вверху живота, рвота. Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее. Со стороны нервной системы: головокружение, гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго. Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит. Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, потливость. Со стороны органов зрения: нарушение зрения, изменение цветового зрения, конъюнктивит (включая гиперемию конъюнктивы), боль в глазах, повышение слезоотделения, отек век. Со стороны мочеполовой системы: повышенная эрекция, спонтанная эрекция.

Показания к лекарственному применению

Лечение нарушений эрекции, которое сопровождается неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.

Противопоказания к медицинскому применению

Гиперчувствительность; одновременный прием органических нитратов в любых формах; параллельный прием альфа-адреноблокаторов (кроме 0,4 мг тамсулозина 1 раз в сутки).